Il entreprend une guerre de résistance contre les colons blancs qui envahissent son territoire. À la bataille d’Apache Pass en 1862, il subit une défaite face à l’artillerie du général James Carleton. Il devient peu après le principal chef Apache suite à la mort de Mangas Coloradas capturé par traîtrise, torturé et mis à mort. Il se réfugie avec ses compagnons dans les monts Dragoon et Chiricahua et ils échappent à leur poursuivants pendant près de 10 ans, faisant régner la terreur sur tout le territoire Apache. Puis, un jour, un Blanc, Thomas Jeffords, chargé de transporter le courrier et de traverser le territoire Apache, vint voir Cochise, sans armes, avec un drapeau blanc. Ils étaient, tous les deux, honnêtes, hommes de parole, loyaux. Une amitié naquît que le temps ne détruira pas. Cochise s’engagea à ce que le courrier passât toujours sans être attaqué, du moment qu’il s’agissait de courrier personnel, et non de message de l’armée. La guérilla continua mais « le courrier » passa toujours sans la moindre anicroche. En 1872, conseillé par Tom Jeffords, Cochise accepte d’engager des négociations de paix avec le général Oliver O. Howard. Les deux parties s’entendent sur l’arrêt des hostilités et la création d’une réserve à Sulphur Springs, sur le territoire Chiricahua à la condition que celui qui dirigera la réserve soit son ami, Thomas Jeffords. Cochise y vécut jusqu’à sa mort en 1874.
